第2章
寻找长寿开关
2003年4月15日，世界各地的报纸、电视节目和网站都发布了这样一则消息：人类基因测序已经完成。
这里有一个恼人的问题：人类基因测序真的还没有完成。事实上，在基因序列中还存在巨大的空白。
这并不是说主流新闻媒体把事情吹得神乎其神——就连《科学》和《自然》这样备受尊敬的科学期刊也讲述了几乎相同的故事，也不是科学家在夸大他们的工作。事实很简单，当时，大多数参与了这项耗时13年、花费10亿美元的项目的研究人员都同意，考虑到现在的技术，我们已尽最大努力确认人类DNA中全部30亿个碱基对。
基因组中缺失的部分是我们认为不重要的部分，一般是指重复核酸的重叠部分。这些都是曾经被嘲笑为“垃圾DNA”的生命密码区，它们现在受到了更多的重视，但仍然被普遍忽视为“非编码”。在当时许多科学精英的眼中，那些区域只不过是从前基因组的幽灵，大部分是“搭便车病毒”死后的残余物，这些病毒在几十万年前就被整合进了基因组。人们认为，那些被认为造就了人类的东西，在很大程度上已经被确认了身份，我们已经拥有我们所需的东西，来推动我们理解自己是如何成为人类的。
然而，据估计，那些遗传暗物质占了整个基因组的69%，甚至在那些被公认为是“编码”的区域，一些科学家认为，还有多达10%的区域尚未被解码，其中包括影响衰老的区域。
2003年以来这段相对短暂的时间里，我们发现在著名的DNA双螺旋中，有一些序列没有被绘制出来，但这些序列对我们的生命至关重要。事实上，尚有成千上万的序列没有被检测出来，因为最初制定检测基因的算法时忽略了所有碱基对少于300个的基因。事实上，基因可以短到只有21个碱基对，今天我们在所有基因组中发现了数百个这样的基因。这些基因指示我们的细胞产生特异性的蛋白质，而这些蛋白质是构成人类生物学和生活经验的过程和特征的基石。当我们即将识别出一个完整的DNA序列时，我们就更接近于掌握控制我们存在的基因“图谱”了。
即使我们有一套完整的密码，有些东西我们也仍然找不到。
我们无法找到衰老基因。
我们已经发现了影响衰老症状的基因。我们已经发现长寿基因控制着人体抵抗衰老的能力，从而可以通过自然方法、药物和技术干预来延缓衰老。但是，与20世纪70年代发现的癌症基因不同（癌症基因为我们提供了与癌症抗争的准确靶点），我们尚未确定导致衰老的唯一基因。我们也找不到它。
因为基因进化不是为了“引起”衰老。
关于酵母的衰老理论
我在构建衰老信息理论时曾经走了一段较为漫长的路程。而且，在很大程度上，这个理论可以追溯到一位科学家的工作，他默默无闻，但他的工作为当今世界上许多正在进行的长寿研究奠定了基础。
他的名字叫罗伯特·莫蒂默（Robert Mortimer），如果说有一个形容他特质的词在他去世后经常被提及，那就是“善良”。
而另一个形容词是“高瞻远瞩”，“杰出”“求知欲”“勤奋”也同样适用。莫蒂默为他的同事们树立了榜样，并且我一直从中受到启发。莫蒂默在2007年逝世，他在将酿酒酵母从一种看似低劣的、单细胞的甜食酵母（这个名字的意思是“嗜糖酵母”）提升到世界上最重要的被研究生物之一的法定地位方面发挥了极其重要的作用。
莫蒂默在他的实验室里收集了数以千计的变异酵母菌株，其中许多是在加州大学伯克利分校培养的。他本可用自己的研究成果大赚一笔，然后向通过他从该大学“酵母基因储备中心”获取样本的数以千计的科学家收费。然而，从身无分文的本科生到世界上资金最雄厚的研究机构里的终身教授都可以浏览该中心的目录，当他们请求获取任何一种菌株时，他都会自掏腰包马上邮寄给他们。
因为他让这一切变得如此简单和廉价，所以对酵母的研究才得以蓬勃发展。
20世纪50年代，莫蒂默开始与他的同事一一生物学家约翰·约翰斯顿（John Johnston）一起研究酿酒酵母时，几乎没有人对酵母感兴趣。在大多数人眼中，我们似乎无法通过研究一种微小的真菌来了解我们复杂的自我。要让科学界相信酵母不仅可以用来烤面包、酿造啤酒和葡萄酒，还有其他用途，这是一个艰难的过程。
莫蒂默和约翰斯顿所认识到的，以及其他许多人在未来几年后开始认识到的是，那些微小的酵母细胞与我们人类没有太大的不同。就它们的大小而言，它们的基因和生化结构异常复杂，这使得它们成为一个非常好的模型，来让我们了解维持生命和控制像我们这样的大型复杂生物体的寿命的生物学过程。如果你对酵母细胞能告诉我们关于癌症、阿尔茨海默病、罕见疾病或衰老的信息这一说法持怀疑态度，那么请想想，有五项诺贝尔生理学或医学奖是因为研究酵母基因而获得的，其中包括2009年就发现细胞如何对抗端粒缩短（衰老特征之一）所颁发的奖项。5
莫蒂默和约翰斯顿所做的工作，特别是1959年那篇开创性的论文，证明了母代和子代酵母细胞可以有截然不同的寿命，这将为我们看待寿命极限的方式发生震惊世界的改变奠定基础。到2007年莫蒂默去世时，全球约有10000名研究人员在研究酵母。
是的，人类经过10亿年的进化已经与酵母有天壤之别，但两者仍然有很多共同点。酵母与我们有70%的相同基因。这些基因对醛母产生的作用和对我们产生的作用没有太大差别。像人类一样，酵母细胞几乎总是试图做两件事中的其中一件：要么试图进食，要么试图繁殖。它们要么处于饥饿状态，要么处于发情状态。与人类非常相似，开始衰老后，它们的行动会变迟钝，身体会变大、变圆，繁殖能力会下降。但是，人类经历这一过程需要几十年，酵母细胞经历这一过程却只需要一周。这使得它们成为我们了解衰老的一个非常好的切入点。
事实上，一个不起眼的酵母能够告诉我们很多关于我们自身的事情，并且相对于研究其他有机体来说，酵母做到这一点的速度非常快，这是我决定将研究酿酒酵母作为职业生涯起点的一个重要原因。而且，它们闻起来有股新鲜面包的味道。

1992年，我在维也纳参加国际酵母大会（是的，确实有这么个会议）时遇到了莫蒂默，当时我刚二十出头。我和我的两位博士生导师伊恩·道斯（lan Dawes)教授、理查德·迪金森（Richard Dickinson）教授一起参加了会议。道斯是一个不喜欢条条框框的澳大利亚人，任职于新南威尔士大学°，而迪金森是一个中规中矩的英国人，任职于卡迪夫大学。
莫蒂默当时在维也纳讨论了一项重大的科学研究：酵母基因组的测序。我在那里受到了莫大的启发。”如果我当时犹豫不决，不能狠下心来将我的科学生涯奉献给一个单细胞菌类，那么我就不可能碰到那些在几十年前几乎不存在的领域建立巨量知识的人。
就在那次会议之后不久，全球酵母领域的顶尖科学家之一、麻省理工学院的伦纳德，瓜伦特来到悉尼度假，拜访了伊恩·道斯。瓜伦特和我共进晚餐，我清楚地记得我当时就坐在他对面。
当时我还是一名研究生，用酵母来研究一种叫作枫糖尿症的遗传性疾病。你从这种疾病的名字就可以看出来，它并非大多数上流社会人士在晚餐时的谈资。不过，瓜伦特带着一种好奇心和热情，与我一起进行了一次科学讨论，这简直令人欣喜若狂。谈话很快转到了他当时研究的一个项目上，他在过去的几个月里开始研究酵母的衰老，这项工作是在莫蒂默绘制的基因图谱的基础上进行的，这份图谱绘制于20世纪70年代中期，而且是切实可行的。
就这样，我对了解衰老产生了热情，我学会了用显微镜和微型操作机器人拆分酵母细胞，这是找出酵母衰老原因的必要技能。那天晚上，瓜伦特和我达成了一个共识：如果我们不能解决酵母衰老的问题，我们就没有机会在人类身上进行研究。
和他一起工作不仅仅是我的意愿，还在于我不得不和他一起工作。
道斯写信告诉他，我很想加入他的实验室，我是个“熟手”。几周后，他回复：“我很高兴能与大卫一起工作。”他或许跟其他许多满腔热忱的申请人都说过这句话。他还说：“但他必须自筹费用。后来我得知，他很高兴仅仅是因为他错把我当成了那次晚餐时认识的另一个学生。
虽然我的一只脚跨进了大门，但我机会渺茫。当时，外国人很难获得美国名校的博士后奖学金，但我坚持去面试，并自费坐飞机去了波士顿。当时我去应聘海伦·海伊·惠特尼基金会的一项研究，干细胞领域的一位巨人道格拉斯·梅尔顿面试了我。惠特尼基金会1947年以来一直为生物医学博士后学者提供研究资助。当时还有另外4名应聘者在梅尔顿的办公室外面等候。我的机会来了，轮到我了。我不记得自己当时是否很紧张。我暗自想着，我或许不会获得奖学金，所以去碰碰运气吧。
我告诉梅尔顿，我要一辈子致力于研究衰老，寻找“赋予生命的基因”，然后在白板上简单地介绍了一下基因是如何工作的，以及我拿到奖学金后未来三年要做什么。为了表示感谢，我送给了他一瓶从澳大利亚带来的红酒。
后来，我明白了两件事情。第一，不要带红酒去面试，因为这可能会被视为行贿。第二，梅尔顿一定很喜欢我说的话和我说话的方式，因为我在飞回家后拿到了奖学金，然后坐上了回波士顿的飞机。毫无疑问，这次面试是我人生的一个转折点。。
1995年，我在参加研究时曾期望通过研究沃纳综合征来建立我们对衰老的认识，这是一种可怕的疾病，发生于不到十万分之一的活产婴儿中，症状包括四肢无力、皱纹、自发、脱发、白内障、骨质疏松症、心脏病，还有很多其他实质性衰老迹象。这些症状不是出现在七八十岁的人身上，而是出现在三四十岁的人身上。沃纳综合征患者的预期寿命只有46岁。
就在我抵达美国不到两周时，华盛顿大学的一个由聪明的、有责任心的衰老研究开山鼻祖乔治·马丁（George Martin）牵头的研究小组宣布，他们发现了一种基因，这种基因在突变时会导致沃纳综合征。°有人比我抢先了一步，我当时很泄气，但这一发现促使我朝着最终目标迈出了更大的第一步。事实上，它成了衰老信息理论的关键。
现在，沃纳综合征的致病基因WRN已经在人类身上被识别出来，下一步是测试酵母中类似的基因是否具有相同的功能。如果是这样，我们就可以使用酵母来更加快速地明确沃纳综合征的病因，这也许可以帮助我们更好地了解通常意义上的衰老。我冲进瓜伦特的办公室，告诉他我正在用酵母研究沃纳综合征，这里面就有我们解决衰老问题的方法。
在酵母中，与WRN基因功能相同的是慢生长抑制物1号（SGSI）。该基因已经被怀疑可以为一种叫作“DNA解旋酶”的酶编码，这种酶在 DNA断裂前会解开缠绕的DNA链。解旋酶在DNA重复序列中尤其重要，这些序列天生就容易缠结和断裂。蛋白质的功能是至关重要的，比如由沃纳综合征基因编码的蛋白质，因为事实上，我们一半以上的基因组都是重复的。
通过一个基因交换过程，细胞被诱骗去读取额外的DNA片段，我们用SGS1突变基因交换出功能性SGS1基因。实际上，我们正在进行试验，看看是否有可能让酵母患上沃纳综合征。
交换后，酵母细胞的寿命被缩短了一半。通常来说，这算不上新闻。许多与衰老无关的事件（比如被螨虫吃掉、在葡萄上变干或被放在烤箱中）都会缩短酵母细胞的寿命。我们已经把它们的DNA打乱，这可能以1000种不同的方式让这些细胞不工作，从而过早地死亡。
但那些细胞不仅仅是处于垂死状态，它们在健康状况和机能急剧下降后奄奄一息。随着SGS1突变体变老，它们的细胞循环速度减慢了。它们变大了。雄性和雌性“交配型”基因（基因 A的后代）被间时开启，因此它们无法生育，无法交配。这些都是酵母衰老的已知特征。这种情况在我们人为制造的突变体中发生得更快，看起来就像是酵母版的沃纳综合征。
我们使用特殊的染色剂将DNA染成蓝色，并将核仁染成红色(核仁位于所有真核细胞的细胞核内）。这使得在显微镜下更容易看到在细胞水平上发生的事情。
接下来发生的事情就很神奇了。
核仁是核糖体DNA所在的细胞核的一部分。核糖体DNA被复制到核糖体RNA中，核糖体酶利用核糖体RNA将氨基酸缝合在一起，生成各种新的蛋白质。
在衰老的SGS1所在的细胞中，核仁看起来像发生过爆炸。核仁不像是在蓝海中游动的一轮红色新月，而是分散成了六个小岛。这个场景十分凄美。这张照片后来被刊登在1997年8月出版的著名杂志《科学》上，至今仍挂在我的办公室里。
接下来发生的事情不仅让人着迷，而且让人脑洞大开。作为对这种损伤的应激，就像老鼠回应花生的“召唤”一样，被称为Sir2的蛋白质（第一种已知的沉默信息调节因子，由基因SIR2编码，由基因B传下来）从控制繁殖的交配基因上脱离并进入核仁。
表观遗传改变导致衰老。
我想，肯定有一个特殊的过程控制着它们。不是无数个单独细胞的变化或疾病，甚至不是一组可以一次解决所有问题的特征，肯定有比这更大、更奇特的东西。
这是理解生存回路及其在衰老中所起作用的基础。
第二天，我把我的笔记拿给瓜伦特看。我很兴奋，这是我有过的最重大的想法。但我也很紧张，怕他发现我的逻辑有漏洞，然后把我的笔记本撕碎。相反，他静静地看了看我的笔记本，问了几个问题然后说了六个字来鼓励我。
“不错，”他说道，“去证明它。”

基因和信息
为了理解衰老信息理论，我们需要再次回顾一下表观基因组，它是细胞中由沉默信息调节因子控制的部分。
近距离看，表观基因组比我们人类发明的任何东西都更复杂、更神奇。它由DNA链组成，这些DNA链包裹着叫作组蛋白的缠绕蛋白，这些组蛋白被捆绑成更大的环，称为染色质，而染色质则被捆绑成更大的环，称为染色体。
沉默信息调节因子指导组蛋白与DNA紧密结合，同时它们让DNA的其他部分处于游离状态。通过这种方式，一些基因保持沉默,而另一些则可以被开启基因的DNA结合转录因子读取。1可读取的基因被称为“常染色质”，沉默的基因则是“异染色质”。通过去除组蛋白上的化学标签，沉默信息调节因子帮助阻止转录因子与基因结合，将常染色质转化为异染色质。